Nacido en Keblaste (actual Mihkli), Estonia, estudió zoología en la Universidad de Dorpat (Tartu), comenzando su actividad profesional en el Instituto de Fisiología de Heilderberg, del que sería su director, y en la Estación Zoológica de Nápoles, vinculada a la universidad alemana de Würzburg. Doctor 'honoris causa' de la Universidad de Heilderberg (1907). En 1926, fundó el Institut für Umweltforschung (investigación sobre el entorno) de la Universidad de Hamburgo.
De formación kantiana y proyección postdarwiniana, destacó como biólogo y filósofo de la biología. Su obra y reflexión teórica impregnaron amplios campos del conocimiento científico e ilustraron desarrollos del pensamiento muy relevantes en el siglo XX, desde Ortega y Gasset a Husserl, von Foerster, Sebeok, Glasersfeld o Maturana, entre otros. Padre de la biosemiótica, precursor de la etología, de la biocibernética y del constructivismo.
En Umwelt und Innenwelt der Tiere (1909) teoriza acerca del 'umwelt', que es el medio, entorno o medio ambiente en el que se desenvuelven y comunican los distintos seres vivos. Aborda la construcción de la realidad a partir del patrón biológico de la percepción de cada organismo en su medio natural, esto es, las relaciones entre la subjetividad perceptiva y el entorno. El entorno crea las condiciones de la construcción de la realidad, el mundo subjetivo de de los distintos organismos. Uexküll analiza la vida de los seres vivos y su interacción en la formación de agregaciones grupales organizadas. La verdad es una expresión subjetiva que cada ser construye a partir de su percepción de la realidad; construcción posible gracias a los signos. La ausencia de signos es el silencio, la pérdida del sentido y del orden. No se puede ver como realidad algo sobre lo que no existe conceptos/signos previos. La habilidad de los seres vivos en la interpretación de su entorno determina la amplitud de sus mecanismos de supervivencia, su capacidad de adaptación y evolución. El vitalismo constructivista desvanece aquí las concepciones sobre la idea darwiniana de la selección natural entre los seres vivos.
Umwelt und Innenwelt der Tiere influyó decisivamente en el filósofo español Ortega y Gasset, que promovió la edición del libro en lengua española (Ideas para una concepción biológica del mundo, Calpe, Madrid, 1922). El concepto de 'umwelt' parece estar en la base del "yo y mis circunstancias" orteguiano. “No conozco sugestiones más eficaces —escribió el propio Ortega— que las de este pensador para poner orden, serenidad y optimismo sobre el desarreglo del alma contemporánea”.
En España se han editado los textos de Uexküll: Ideas para una concepción biológica del mundo, Calpe, Madrid, 1922; Cartas biológicas a una dama, Revista de Occidente, Madrid, 1925; Meditaciones biológicas: la teoría de la significación, Revista de Occidente, 1942; Teoría de la vida, Summa, Madrid, 1944.