Nacido en Denver (Colorado), Estados Unidos, estudió en la Northwestern University y en la Universidad de Chicago, donde fue discípulo de George H. Mead y se doctoró (1925). Su tesis doctoral -Symbolism and Reality: A Study in the Nature of Mind- perfilaría la línea central de su inquietud científica, dedicada a crear una teoría general de los signos, en consonancia con una aproximación al individuo como "supremo animal simbólico". Comenzó su carrera académica en el Rice Institute (1925-31), de donde pasó a la Universidad de Chicago (1931-58) -colega de Rudolf Carnap- y, más tarde, a la de Florida (1958-71). Adscrito a la corriente del positivismo lógico del Círculo de Viena, participó activamente en el Unity of Science Movement, en cuyos congresos de los años treinta tuvo una significada participación, además de participar en el proyecto de International Encyclopedia of Unified Science, de la que fue editor con Otto Neurath y Rudolf Carnap. Su buena relación con los filósofos alemanes se tradujo, tras el ascenso del nazismo y la Segunda Guerra Mundial, en su especial dedicación en la acogida que de pensadores germanos en los Estados Unidos. Fue presidente de la Western Division de la American Philosophical Association.
Entre sus más conocidos trabajos, en el campo de la semiótica, figuran: Foundations of the Theory of Signs (1938), Signs, Language, and Behavior (1946), Signification and Significance (1964) y Writings on the General Theory of Signs (1971). En lengua española se han sido editados, entre otros: Signo, lenguaje y conducta, Losada, Buenos Aires, 1962 y Fundamentos de la teoría de los signos, Paidós, Barcelona, 1985.
Su concepción de la semántica parte de tres pilares: la sintaxis, mediante las relaciones formales entre los signos; la semántica, mediante los signos y su significado en relación a los objetos, y la pragmática, mediante la interpretación de los signos a través de la lingüística. Los objetos centrales de sus análisis son, por ello, la teoría de los signos, la sintaxis entre los signos, la semántica en las relaciones entre los signos y los objetos y la pragmática de la relaciones entre signos, objetos y usos, en especial los referidos a la lengua.