Nació en Nueva York en 1906, en el seno de una familia acomodada. Estudió en la Universidad de Yale, donde se graduó en 1928. A los 22 años comenzó a ejercer el periodismo como editor asociado de Fortune (1928-1936) y articulista del Time. Militante activo de la izquierda norteamericana, mantuvo vivo su espíritu rebelde de los años más jóvenes hasta su muerte. Las tensiones políticas internacionales –guerra de España, procesos de Moscú, etc.- acentuaron su pronunciamiento ideológico. En 1937, se convierte en editor de la revista Partisan, que hasta ese año había sido órgano del Partido Comunista norteamericano. Su marxismo crítico se debilita en los años 40, especialmente después de las explosiones nucleares de Hiroshima y Nagasaki, y muestra claras inclinaciones hacia el pacifismo y el anarquismo. En 1944 funda Politics, publicación en el que aparecerán muchos de sus más célebres ensayos.
Entre sus trabajos, Henry Wallace (1948), The Root Is Man (1953), The Ford Foundation (1956), Memoirs of a Revolutionist (1957), Against the American Grain (1962), Dwight Macdonald on Movies (1969), Politics Past (1970) y Discriminations (1974).
Sobre Macdonald: Wreszin, Michael, ed., A Moral Temper: The Letters of Dwight Macdonald (2001); Sumner, Gregory D. (1996); Wreszin, Michael, A Rebel in Defense of Tradition: The Life and Politics of Dwight Macdonald (1994; Dwight Macdonald and the Politics Circle: The Challenge of Cosmopolitan Democracy; Whitfield, Stephen J., A Critical American (1984).

En su libro Against the American Grain (1962) recoge una amplia colección de ensayos publicados entre 1952 y 1962, en los que predominan los análisis culturales. Entre ellos destacada uno de los más conocidos, "Masscult and Midcult" (en español, en VV. AA. (1969), La industria de la cultura, Madrid, A. Corazón Ed.), controvertido como gran parte de su obra, en el que se han querido ver proximidades con el ‘elitismo’ cultural de la Escuela de Francfort. Teoriza acerca de la confrontación entre la cultura, en un sentido clásico, la cultura de masas y la cultura mediática.
La crítica le presenta como un hombre del pasado, que reivindica un concepto de cultura antiguo, previo al de la sociedad de masas, y advierte influencias del filósofo español Ortega y Gasset, tamizadas por el lenguaje radical del norteamericano, pero igualmente chocadas con la irrupción de la estética vulgar en la producción industrial de la cultura. Macdonald fija el inicio de la ‘massculturización’ en la revolución industrial y analiza su evolución a través de los cambios operados en la prensa y en la aparición de la prensa de masas. El interés de las cosas ya no se fija en función de su calidad o su alcance, sino de la popularidad, de la aceptación masiva... Frente a la expresión se sentimientos y sensibilidades creativas de la cultura elevada (‘high culture’), la ‘masscult’ se pliega a los dictados de la situación, de la oferta y la demanda, que van a tener su máxima expresión, ya en pleno siglo XX, en el ‘templo’ mediático de la televisión.
A diferencia de lo que ocurría entre la cultura elevada y la cultura popular, que convivían sin distorsiones mutuas, la 'masscult' y la 'midcult' son erosivas, invasoras, y fagocitan el espíritu creativo del arte. Macdonald no opta por la restauración del predominio de la cultura en el sentido clásico, sino por una clara distinción entre dos fenómenos contrapuestos, que son expresiones de matrices distintas y, consecuentemente, aboga por la coexistencia no contaminante de ambos planos, ya que la dialéctica mediática consiste, según el autor, en degradar las cosas serias y no en elevar las frívolas.