Nacido en Missouri, estudió matemáticas, economía, medicina y psicología. Doctor en psicología por la Ohio State University (1977), comenzó su actividad académica en la Universidad católica de Notre Dame (1977-79), en Indiana, y posteriormente se trasladó a la de Iowa (1979-89) y a la estatal de Ohio (1989-99), donde llegó a ser catedrático de psicología y psicobiología. En 1999, se traslada a la Universidad de Chicago y reestructura los programas de psicología social, al tiempo que funda con Martha McClintock el Institute for Mind and Biology, estructura de integración de los análisis del conocimiento social.
En la Universidad de Iowa, junto con Gary G. Bernston, desarrolla programas pioneros en neurociencia social a través de la investigación empírica en los campos de neurociencia, las ciencias cognitivas y las ciencias sociales.
Aproximaciones sociales y biológicas al conocimiento, buscando cerrar la separación tradicional entre estos dos planos del análisis. Traza investigaciones pioneras psicofisiológicas de los procesos sociales en la división de Conocimiento y Neurociencia de la norteamericana National Science Foundation.
En los años 90 del pasado siglo, amplía el campo de la investigación al papel de los factores sociales y endocrinos de los individuos en la inmunorespuesta celular al stress y la enfermedad. Con Bernston y otros estudia la organización del sistema nervioso central en relación con las actitudes y los afectos del individuo, esto es, de su proyección social. A medidos de la década se une a los trabajos de la MacArthur Foundation en la red de investigación sobre las relaciones mente-cuerpo y salud interactiva promovidas por Robert M. Rose. 
La soledad, la comunicación interpesonal, la persuasión y la interacción con los entornos sociales aparecen entre los amplios escenarios del análisis de Cacioppo.
Ha sido coeditor de Foundations in Social Neuroscience (2002), Essays in Social Neuroscience (2004), Social Neuroscience (2005).
En 1986 publicó con Richard E. Petty Communication and Persuasion: Central and Peripheral Routes to Attitude Change (Nueva York, Springer-Verlag), que es una referencia en los estudios sobre la influencia de los medios y de la acción publicitaria en la decisión de compra, en el envolvimiento psicológico que predispone positivamente. Así, en términos de evaluación de la respuesta ante la acción publicitaria, el modelo de la elaboración de la probabilidad (Elaboration Likelihood Model, ELM) es una de las grandes propuestas metodológicas. La acción persuasiva encadenada -el envolvimiento psicológico- amplia las probabilidades de la respuesta cognitiva. Con Richard E. Petty y otros ha publicado numerosos trabajos científicos acerca de la persuasión, la recepción de los mensajes, la respuesta cognitiva y el cambio de actitud.